기술의 한계로 분석이 어려웠던 거대 단백질 복합체, 막단백질 등을 초저온-전자현미경을 통해 고해상도 3차원 입체구조를 분석하는 기술

생명 조절에 핵심적인 거대 단백질 복합체 및 막단백질 등의 분석을 통해 새로운 생명 현상과 질환 원인 규명 및 신약 개발을 촉진

향후 5년 : 생명 조절에 관여하는 고난이도 단백질 복합체 및 막단백질의 입체구조 분석을 통한 신규 생명 현상 및 질환 발생 원인 규명 신약 타겟 막단백질들과 후보물질 결합 구조 분석을 통한 신약 개발 촉진

향후 10년 : Cryo-EM 결과 기반 기존의 생명 조절 시스템 패러다임 변화로 생화학/생명의과학 분야 텍스트북 내용 대체 예상 50%의 신약 타겟인 막단백질 구조 기반 질환 치료 리드 물질 발굴 및 신약 창출

1) Cryo-EM용 생체 거대 단백질 복합체 및 막단백질 확보

- 생체 거대 단백질 복합체 고순도 정제 및 구조적 안정화 기술

- 막단백질 발현/기능 유지 정제 기술 및 리간드와 복합체 정제 기술

2) 고분해능 cryo-EM 구조 분석을 위한 시편 제작

- 정제 단백질의 비정질 유리화 시편 제작 기술

- 세포내의 단백질 구조 분석용 비정질 유리화 시편 제작 기술 - 시편 제작 자동화 기술

3) 고분해능 cryo-EM 입체 구조 및 기능 규명

- 대량 이미지 데이터 고속 처리 기술

- Heterogeneous한 구조 분석을 위한 알고리즘 개발 기술

- 구조 기반 기능 검증 디자인

초저온-electron microscopy 단입자 분석기술의 혁신적인 발전으로 소위 “Resolution Revolution”이라는 고해상도 입체구조 규명이 가능해지면서 기존의 X-선 결정학 또는 NMR과 같은 기술로 분석하기 어려웠던 막단백질과 거대 단백질 복합체 구조 규명이 가능 이와 더불어 초저온-electron tomography(cryo-ET) 기술은 세포 소기관과 세포 소기관 내 단백질, 세포 밖으로 분비되는 단백질 및 세포 자체의 입체 구조 분석이 가능 매우 정교한 생명 조절에 수반되는 거대 단백질 복합체들의 구조분석과 세포 내에서 일어나는 현상들에 대한 세포 수준의 구조분석이 가능해져 그동안 기술적 한계로 인해 대부분 정확하게 밝혀지지 않은 생명 현상에 대한 큰 연구 발전과 변화를 가져올 것으로 예상

지카 바이러스 구조분석을 통해 빠른 시간 내에 백신을 디자인 하고, 임상시험 실시(Sirochi et al., Science, 2016)

- 2016년 4월: 바이러스 cryo-EM 구조 분석 3.8Å, 2016년 11월: 첫번째 백신 디자인, 2017년 3월 : 임상 2상 말라리아 리보좀에 특이적인 항 말라리아 약 디자인에 활용(Wong et al., eLife, 2014)

결정화 과정이 필요 없고 소량의 정제 단백질 용액으로 구조 분석이 가능한 cryo-EM 기술로 인해 막단백질의 구조분석이 가속화되면서 빅파마들이 컨소시엄을 구성하여 cryo-EM 기술을 초기 단계부터 도입하여 신약 개발 시도

- Cambridge Pharmaceutical cryo-EM Consortium in UK 등

최신 구조생물학 연구가 결정학과 NMR 기술로부터 cryo-EM 기술로 급속히 전환되고 있는 해외 환경과는 다르게 국내는 열악한 장비보유 상황으로 인해 경쟁적으로 분석되고 있는 막단백질과 거대 단백질 복합체 연구가 느리게 진행

막단백질이 주요 타겟인 신약 개발에 있어 핵심이 되는 입체구조 기반 소재 발굴, 디자인, 신약 후보 최적화에 필요한 주요 기술로 부상하고 있는 초저온 전자현미경 기술 도입 대형 사업 구상이 필요한 시기

현재 개발 중인 신약의 40% 이상은 인체 대부분의 생리적 활동에 관여하며 다양한 질환과 관련된 막단백질인 GPCR에 집중되어 있고 관련 시장 규모는 2018년 26억 달러이며, 2026년까지 6.7% 성장 전망 * 출처 : Market Research Report, 2019 단백질신약 글로벌 시장 규모는 2016년 1,725억 달러에서 2021년까지 2,284억 달러로 성장 전망 * 출처 : Global Markets for Bioengineered Protein Drugs, Market Research Reports, 2017

기초과학에서 신약 개발까지 전반에 필요한 생물학 및 의과학 연구 분야에 큰 영향을 끼칠 것으로 전망

체계적인 산학연 수요 분석을 기반으로 스크리닝용과 데이터 수집용 cryo-EM 활용 시설 구축 필요 Cryo-ET 기술 도입을 위한 적정 장비 구축 수요조사 필요 Cryo-EM, cryo-ET 기술 전문가 양성 프로그램 도입 필요

Cryo-EM|초저온전자현미경