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시냅스 단백질의 유전자 조각, 생후 생존과 뇌 회로 조절의 열쇠

원문링크

Nature Communications

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기초과학연구원

연구 기관

기초과학연구원

연구자

김은준,김서영,신재진,강무원

논문발표일

2025-05-22

조회수

75

연구장비 상세내역
개요 기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 시냅스 뇌질환 연구단 김은준 연구단장(KAIST 생명과학과 석좌교수) 연구팀은 시냅스 단백질 돌연변이 생쥐모델을 이용해 시냅스 단백질 속 네 개의 아미노산으로 이뤄진 작은 유전자 조각이 생후 생존율과 뇌 회로의 안정을 결정짓는 요인임을 밝혔다. 이번 연구결과는 세계적인 국제학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications, IF 14.7)에 게재됐다.
연구 내용 시냅스 접착 단백질은 시냅스의 형성, 유지, 가소성에 중요한 역할을 하며, 그중 PTPδ는 전시냅스에 위치해 자폐스펙트럼장애, ADHD, 강박장애 등 다양한 신경정신질환과 연관된 단백질로 알려져 있다. 본 연구는 PTPδ 유전자의 미니 엑손 B(mini-exon B)에 주목하여, 그 기능을 분자적, 생리학적으로 규명하고자 했다. 연구진은 유전자 편집 기술로 미니 엑손 B가 결손된 생쥐 모델을 제작하였고, 그 결과 완전 결손된 생쥐는 생후 70% 이상이 조기에 사망했으며, 일부만 결손된 경우 생존에는 문제가 없으나 성체가 되었을 때 뚜렷한 불안 행동을 보였다. 이러한 불안 증세의 원인을 찾기 위해 해마 치아이랑을 분석한 결과, 세포 유형에 따라 흥분성 시냅스 수가 비정상적으로 분포되어 있었으며, 특히 과립세포는 흥분성 입력이 줄고, 억제성 신경세포는 반대로 흥분성 입력이 증가해 뇌 회로 내 흥분-억제(E/I) 비율의 균형이 붕괴되었음이 확인되었다. 이는 생쥐가 밝거나 열린 공간을 회피하는 행동으로 이어졌다. 이어진 단백체학 분석에서는 PTPδ가 후시냅스 단백질 IL1RAP과 상호작용함을 밝혔고, 미니 엑손 B 결손 시 IL1RAP 발현이 감소하며 시냅스 간 상호작용도 줄어드는 것으로 나타났다. 흥미롭게도 IL1RAP 자체가 결손된 생쥐 역시 E/I 비율의 불균형을 보였으며, 이는 미니 엑손 B가 PTPδ-IL1RAP 간의 시냅스 접착 복합체 형성을 통해 뇌 회로의 안정성 유지에 핵심적인 역할을 한다는 것을 시사한다.
기대효과 연구를 이끈 김은준 단장은 “이번 연구는 단 네 개의 아미노산으로 이뤄진 유전자 조각이 생존율과 신경회로의 균형에 결정적인 영향을 줄 수 있음을 보여준다”며, “스플라이싱 오류가 뇌에 어떻게 작용하는지를 규명함으로써 향후 뇌 신경계 질환 치료법 개발에 단초를 제공할 것으로 기대된다”고 말했다.