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성과명동물모델에서 항간암 효능 갖는 펩타이드 설계

N-terminus-independent activation of c-Src via binding to a tetraspan (in) TM4SF5 in hepatocellular carcinoma is abolished by the TM4SF5 C-terminal peptide application(Theranostics (IF: 11.556, 2020년 기준))

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지원사업
중견연구사업, 선도연구센터사업, 바이오·의료기술개발사업
지원 기관
과학기술정보통신부
연구 기관
서울대학교
연구자
송행은, 이윤지, 김은미
발표일
2021-07-06
조회수
81

동물모델에서 항간암 효능 갖는 펩타이드 설계


c-Src와 결합, 종양 생성 촉진하는 TM4SF5 방해할 펩타이드 제안



개요

이정원 교수(서울대학교), 최선 교수(이화여자대학교) 연구팀이 간암 등에 관여하는 대표적 종양단백질 c-SRC와 TM4SF5의 결합을 방해하기 위한 펩타이드를 제안했다고 밝혔다. 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구사업, 선도연구센터사업, 바이오·의료기술개발사업 및 국가슈퍼컴퓨팅센터의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 의학 분야 국제학술지 ‘Theranostics’에 7월 6일 게재되었다.


연구 내용

c-Src의 N-꼬리 부위가 없어도 SH1 도메인과 결합하는 막단백질 TM4SF5에 의해 세포막에 근접할 수 있음을 확인했다. TM4SF5에 의해 선호되는 c-Src는 비활성화된 형태의 효소가 결합하게 되고, 추가적으로 TM4SF5가탈인산화효소 PTP1B와 결합하여 3중 결합체를 형성한다. 이 PTP1B는 c-SRC의 타이로신 530번을 탈인산화시켜 구조변화를 유도하여 활성화되도록 한다. 이렇게 활성화된 c-Src는 TM4SF5의 다른 부위(TM4SF5의 세포막 관통 도메인 2번과 3번 사이의 intracellular loop)에 결합하는 FAK 효소를 활성화하기도 한다. 이로써 활성화된 c-Src는 직접 혹은 FAK을 통하여 간암의 형성과 전이에 중요히 작용한다는 것을 확인하였다. 이 과정에서 c-Src와 TM4SF5의 결합에서 중요한 역할을 하는 부위 및 아미노산도 알아냈다. 돌연변이들을 제작하여 그들의 활성을 분석하고, 또한 단백질 분자모델링의 연구방법을 통하여 TM4SF5와 c-Src의 결합을 위해, TM4SF5는 2번째 세포 외부의 루프 loop (extracellular loop 2)부터 C-꼬리 부위에 이르는 부위가 중요하다는 것을 밝혔다. 특히 TM4SF5의 D188(188번 아스파르트산), C189(189번 시스테인), R190 (190번 아르기닌) 아미노산이 결정적으로 중요하며, c-Src의 측면에서는 SH1 인산화 도메인의 K254(254번 라이신), D457(457번 아스파르트산), G462(462번 글루타민), 및 R463(463번 아르기닌)이 결합에 중요하게 관여함을 밝혔다.


기대 효과

분자모델링의 전략과 더불어 생화학적/세포생물학적 연구접근법을 활용하는 다학제적 연구결과를 통해 TM4SF5 및 c-Src의 신호전달 활성화에 따른 간 섬유화 및 간암의 발병 기전을 규명하였고 TM4SF5와 c-Src의 결합을 막아 c-Src 활성화를 제어할 수 있는 펩타이드개발의 단서를 확보함으로써, 중요한 간암을 포함하는 간 질환 제어 가능 바이오의약품 개발의 근거를 마련하였다.


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