| 연구개발 배경 |
알츠하이머병(Alzheimer's disease; 이하 "AD"라 약칭함)은 전 세계적으로 수백만 명의 노인에게 영향을 끼치는 대표적인 퇴행성 뇌질환이다. AD의 병리학적 특징의 하나로서 AD 환자의 뇌에는 노인성 플라크(sensile plaque)가 발견되는데(Geula, C. et al., Nat. Med., 4, 827-831 (1998)), 그 주성분이 β아밀로이드(βamyloid; 이하 "Aβ"라 약칭함) 펩타이드이다. Aβ는 39 내지 43개의 아미노산 잔기로 구성되며, β-시크리타제 및 γ-시크리타제에 의하여 β아밀로이드 전구 단백질(이하 "βAPP"라 약칭함)의 분해에 의해 생성되는 세포외 단백질로 뇌에서 응집되어 축적된다(Glenner, G.G. et al.,Biochim. Biophys. Res. Commun., 120, 885-890 (1984); Yasojima, K. et al., Neurosci. Lett., 12, 97-100 (2001)). Aβ응집 단백질은 치매의 진행정도 내지는 심각성과 연관성을 갖는 것으로 보인다(Hasse, C. et al., Cell, 75, 1039-1042 (1993); Selkoe, D.J., J. Neuropathol. Exp. Neurol., 53, 438-447 (1994)). 이러한 Aβ펩타이드는 아밀로이드 특성을 갖고 있어서, 신경염증 플라크를 형성하는 핵심 성분인 것으로 여겨진다. 또한, Aβ의 무정형 응집체인 섬유화 Aβ에 의하여,제1 배양 래트(rat) 해마 신경세포가 사멸된다는 사실로부터, 섬유화 Aβ는 용해성 단위체 보다 상대적으로 더 위험하다고 알려져 있다(Yankner, B.A. et al., Science, 250, 279-282 (1990)). 또 다른 연구에서는 Aβ의 섬유화 이전의 응집체가 신경독성을 나타낸다고 보고하였다(Zhu, Y.J. et al., FASEB J., 14, 1244-1254 (2000)). 아울러, Aβ펩타이드의 직전 전구체인 βAPP 또는 γ-시크리타제 활성을 갖는 것처럼 보이는 프레세닐린(presenilin; PS)에 돌연변이가 일어난 경우에는Aβ 생성이 촉진될 수 있으며, 또한 AD의 심각한 초기-발생 형태와도 관련되는 것으로 알려져 있다(Yoshiike, Y. et al., J.Biol. Chem., 276, 32293-32299 (2001)). 이러한 결과들은 모두 Aβ응집이 AD 진행에 있어서 중요한 분기점으로 작용함을 나타낸다. 따라서, Aβ응집을 억제하고Aβ의 신경독성으로부터 세포를 보호하는 화합물을 찾고자 하는 노력이 계속되어 왔다.현재, 항산화제, 자유 라디칼 제거제, 콜레스테롤-감소제, 칼슘 채널 차단제 및 γ-시크리 |
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